2022年春天，蒂姆·斯托里（Tim Story）被医生告知，他可能只剩下几个月的生命了。
斯托里是密西西比州哈蒂斯堡的一名高中橄榄球教练，两年前，49岁的他被诊断出患有三期小肠癌。起初，他只是感到腹部出现不明原因的疼痛，后来才发现是小肠内长了一个肿瘤。手术和几轮痛苦的化疗和免疫治疗都未能阻止癌细胞扩散到其他器官。
“我不是个爱哭的人，但那天我和妻子在沙发上抱头痛哭，”现年53岁的斯托里回忆道。
然而，还有最后一个选择：他可以参加休斯顿MD安德森癌症中心一项刚开始招募患者的临床试验。这项试验非常具有实验性，而且不保证成功。试验内容是从一位接受免疫治疗后完全治愈的晚期癌症患者那里获得所谓的粪便移植。这个想法是，粪便中独特的肠道细菌群可能有助于启动免疫系统，使其更好地识别和对抗癌症。
尽管风险重重，但斯托里还是同意参加试验。“我知道我有点像小白鼠，但唯一的另一个选择是待在家里等死，我不想那样，”他说。
当时斯托里并不知道，他参与的这项试验将有助于推进癌症医学的一个新领域：利用肠道微生物群来释放免疫系统的全部潜力。
免疫系统与微生物群
在治疗的早期阶段，斯托里接受了一种名为PD-1抑制剂的免疫治疗药物。与其他类型的癌症治疗不同，免疫疗法是利用患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。
PD-1抑制剂已被证明对具有异常大量DNA突变的肿瘤患者特别有效。这些肿瘤被归类为“微卫星不稳定性高”，或MSI-H。
据估计，约20%的小肠癌和20%-30%的子宫内膜癌是MSI-H，一些黑色素瘤和卵巢癌也是如此。
佛罗里达州坦帕总医院癌症研究所转化研究副主任蒂姆·耶特曼（Tim Yeatman）博士表示，PD-1抑制剂有助于释放免疫系统，识别这些突变并攻击肿瘤。
“它们是神奇的药物，”耶特曼说。“它们已经能够治愈那些无需化疗、放疗或手术的患者。”
耶特曼说，在某些情况下，患者的病情改善得令人难以置信：那些原本只能活几个月的人，最终被治愈了。在医学术语中，这被称为“完全反应”。
然而，这些药物并不总是有效。虽然PD-1抑制剂在小肠癌中的临床试验有限，但一些研究发现，超过一半的晚期患者对它们没有反应，即使他们的肿瘤是MSI-H。
斯托里的肿瘤是MSI-H，但当他第一次接受PD-1抑制剂治疗时，药物并没有产生明显的改善。
那么，为什么有些患者反应如此良好，而另一些患者却毫无反应呢？肿瘤科医生开始相信，差异在于肠道微生物群和免疫系统之间复杂的协同作用。
肠道微生物与免疫系统相互关联并不是一个新观点：研究表明，某些肠道微生物可能能够激活抗癌免疫细胞，并刺激免疫系统的其他部分渗透到肿瘤中。
“我们在各种研究中看到，不同的微生物特征似乎区分了治疗反应者和无反应者，”纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心的儿科肿瘤学家兼微生物群研究员奥里亚纳·米尔蒂亚杜斯（Oriana Miltiadous）博士说，她没有参与斯托里的临床试验。
这就提出了一个问题：如果能够将对药物有反应的患者的独特肠道微生物混合物复制到没有反应的患者身上，会怎么样呢？为了转移这些细菌，医生从有完全反应的患者（被称为超级捐赠者）那里提取粪便，并将其移植到无反应者的肠道中。这个过程被称为粪便移植。
在一项于2021年发表的具有里程碑意义的试验中，美国和以色列的几家癌症中心的肿瘤科医生对10名转移性黑色素瘤患者进行了粪便移植，试图改善他们对PD-1抑制剂的反应。其中三人对治疗有反应，一名患者最终无癌。
超级捐赠者
因此，斯托里的幸运之处在于，MD安德森的肿瘤科医生迈克尔·奥弗曼（Michael Overman）博士最近遇到了一位超级捐赠者：一位老年妇女，患有转移性结直肠癌，但被PD-1抑制剂治愈了。
“她有一个惊人的反应，”奥弗曼说。“她的肿瘤一直在生长，但突然缩小了90%，以至于我们可以通过手术切除最后一点残留物。”
这位妇女的反应激励奥弗曼启动了他自己的试验，招募了15名MSI-H肿瘤患者，包括斯托里，他们都患有各种形式的转移性癌症：结直肠癌、小肠癌、脑癌、胰腺癌和子宫内膜癌。
在一个月的时间里，这15名患者反复将超级捐赠者的粪便注入肠道，其中5名患者在接下来的六个月里额外口服冷冻干燥并装入胶囊的粪便。与此同时，奥弗曼开始重新给患者使用PD-1抑制剂——这一疗程将持续到明年——并等待观察会发生什么。
大约18个月后，在2023年秋天，斯托里开始注意到奥弗曼的声音中带着乐观的语气。粪便移植与PD-1抑制剂相结合，引发了他身体的显著变化，他的肿瘤开始消失。到2024年秋天，他被宣布无癌。
“到那时，他们已经非常确定癌症已经消失了，”斯托里说。“对于我和我的妻子来说，这感觉就像中了彩票，因为在试验之前，我们已经没有其他选择了。”
并非所有参与者都如此幸运。在其他14人中，有3人有部分反应，他们的癌症在手术后暂时缓解——在两个案例中持续了一年以上。
加州大学洛杉矶分校的胃肠病学家兼微生物群研究员乔纳森·雅各布斯（Jonathan Jacobs）博士将总体结果描述为非常显著，因为所有这些患者都患有晚期癌症，并且只能活几个月。
“这些早期关于先前对免疫疗法有抵抗力但接受FMT（粪便移植）和免疫疗法再治疗后出现临床反应的患者的报告非常令人兴奋，”雅各布斯说，他没有参与试验。“它们表明肠道菌群至少在某些患者中导致了免疫疗法耐药性，并为通过改变微生物群，某些患者将产生反应提供了希望。”
扩大规模
虽然粪便移植代表了一个起点，但奥弗曼热衷于过渡到一种更细致的方法来改变癌症患者的肠道微生物群，他指出了依赖超级捐赠者的局限性。
“这是一种蛮力的方法，”奥弗曼说。“但你无法扩大规模。一个患者不能为全世界捐赠。但试验表明了肠道和免疫系统之间相互作用的力量。如果我们能够弄清楚并利用它，我们或许能够增强癌症患者的免疫活性。”
为了探索这一点，MD安德森与Kanvas Biosciences合作，这是一家生物技术初创公司，开发了一种名为HiPR-FISH的工具，可以分析肠道微生物与免疫反应之间的关系。
利用这项技术分析超级捐赠者的粪便，Kanvas Biosciences能够识别出关键的微生物菌株，并将它们放入药丸中，这些药丸将在MD安德森和北美其他癌症中心即将进行的临床试验中使用，以观察它是否可以帮助更大规模地启动免疫系统对PD-1抑制剂的反应。
“我们基本上已经制造了超级捐赠者粪便的合成版本，然后对其进行了优化和永久保存，以便可以复制并在世界范围内用于治疗癌症患者，”训练有素的医学微生物学家和该公司联合创始人马修·成（Matthew Cheng）说。
其他肿瘤科医生也在研究他们自己的方法，通过肠道微生物群来改善对癌症治疗的反应。
在纪念斯隆·凯特琳，米尔蒂亚杜斯已经确定了某些肠道微生物种类，这些种类似乎与对癌症疫苗的更好反应有关，并且可能作为益生菌的一部分进行管理。在她在小鼠身上进行初步实验后，她希望在患有神经母细胞瘤（一种在神经细胞中发生的罕见癌症）的儿童身上试验这种益生菌和癌症疫苗的组合。
MD安德森试验的结果促使一些研究人员想知道，是否有可能有一天通过一种个性化的医疗方法，为特定患者提供精确的微生物，将所有免疫疗法无反应者转变为反应者。
“有可能通过更精确地了解接受者的微生物群、遗传、癌症类型和抗肿瘤免疫反应来获得更好的结果，从而选择最佳组合，”雅各布斯说。
对于斯托里来说，他的命运发生了巨大的转变。
“我是一名基督徒，我相信上帝让我度过难关，无论出于什么原因，因为他为我安排了其他事情，”他说。“去年秋天，我四年来第一次能够回去工作。我回到了橄榄球教练和学校教学的岗位。这是我的热情所在。我非常怀念它，因为我不得不退休。现在感觉我获得了第二次生命。”
